《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(6-10) 口服抗病毒药的停药标准 等
治疗期间的监测
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(6)
□ 蔡晧东
该指南推荐：慢性乙型肝炎患者在治疗期间至少每3个月检测一次ALT、HBeAg和HBV DNA；服用替诺福韦或阿德福韦的患者应该监测肾功能；治疗期间应注意询问患者有无肌肉症状(肌无力、肌痛等)，特别是服用替比夫定者；采用干扰素治疗的患者应注意监测血细胞和其他方面的不良反应。
治疗期间的监测是非常重要的。许多患者以为达到HBV DNA转阴和ALT正常后就万事大吉。一些患者对笔者说：“每次查肝功能和HBV DNA都正常，能不能不检查了呀？”不久前，一位每次只查肝功能的患者前来就诊，笔者让她进一步检查，结果发现HBV DNA已经反弹超过106了。她大吃一惊，说：“我以为只要肝功能正常就没事，所以有1年没有查HBV DNA了。”其实，HBV DNA是抗病毒治疗过程中非常重要的监测指标。在治疗初期，如果HBV DNA逐渐下降到检测不出，说明药物有效；如果下降不满意，则说明药物疗效欠佳，可能需要改变治疗。HBV DNA检测不到以后，还要每3个月检测一次，因为长期服用核苷(酸)类药物有可能发生耐药，HBV DNA升高是耐药后最先出现的指标，如果不定期复查HBV DNA，很难早期发现耐药。HBeAg和HBsAg也应该监测，但笔者认为，如果服用核苷(酸)类药物，这两项指标不用3个月检查一次。因为服用核苷(酸)类药物治疗5年，只有1/4的患者发生HBeAg血清学转换。核苷(酸)类药物的治疗是长期的，即使发生HBeAg血清学转换，也要继续巩固治疗1年以上，因此6个月查一次HBeAg就可以。服用核苷(酸)类药物的患者，HBsAg转阴者更少，更需要长期治疗，因此1年查一次即可。但使用干扰素治疗的患者，可以每3个月检查一次。
, http://www.100md.com
治疗期间不良反应的监测也是很重要的。医生不能只顾治病，却忽视药物不良反应，因为有些不良反应可能造成较严重的后果。最近笔者收到一位来自河南洛阳患者的来信，他服用阿德福韦4~5年了，只在最近检查了肾功能，发现血清肌酐比正常人上升了1倍，肾功能已经发生明显损害。其实，阿德福韦和替诺福韦的肾损害一般是很轻的，如果早些发现，调整药物剂量或调整治疗药物，对患者的健康不会有明显的影响。笔者诊治的一位患者，因为有肾损害，改为两天服用1次阿德福韦，现在治疗5年，肾功能、肝功能和HBV DNA都在正常范围。
其实，该指南说得还不够全面，服用阿德福韦和替诺福韦期间监测血磷比监测肾功能更重要。血磷下降往往发生在肾功能异常之前，当发现血磷降低后，及时补磷治疗，有利于减轻肾损害。韩国有一位患者，发现血磷降低和骨质疏松后，经过补磷治疗，阿德福韦照常服用4年之久，肾功能一直正常。根据笔者的经验，肾功能和血磷的监测，6个月一次就可以，不必每3个月检查一次。但服用替比夫定的患者每3个月至少检查一次肌酸激酶(CK)，因为替比夫定引起的肌病要比阿德福韦肾损害发展得快，而且严重。治疗期间，如果患者出现肌无力、肌痛等症状，也要及时检查CK，必要时还应该进行肌红蛋白、乳酸等其他检查。相比之下，拉米夫定和恩替卡韦的不良反应较少，较安全。
, 百拇医药
干扰素的不良反应较多。由于干扰素上市时间较早，在临床应用时间较长，大家都有了较多的了解，在这里就不多说了。
干扰素和胸腺肽α的疗程
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(7)
□ 蔡晧东
该指南推荐干扰素的疗程为：普通干扰素α，HBeAg阳性的患者疗程为4～6个月，HBeAg阴性的患者疗程至少1年；聚乙二醇干扰素，疗程为1年；胸腺肽α1，疗程为6个月。
, 百拇医药 笔者发现，该指南所推荐的干扰素疗程均比我国的《慢性乙型肝炎防治指南》短。我国的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐：普通干扰素α，HBeAg阳性的患者一般疗程为6个月，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长，HBeAg阴性的患者疗程至少1年；聚乙二醇干扰素，HBeAg阳性患者的疗程为1年，HBeAg阴性患者的疗程至少1年。我国的《慢性乙型肝炎防治指南》没有推荐胸腺肽α1的疗程。
笔者认为，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》所推荐的疗程是合适的。因为我国的慢性乙型肝炎病毒感染者感染的病毒基因型多为C型和B型，干扰素的疗效较A型和D型的感染者差，干扰素的疗程如果少于1年，效果很差，还不如不用。但笔者也不同意我国一些医生把干扰素的疗程过度延长。像前面一文所举的例子那样，导致干扰素治疗3年停药后仍失败的结果。
一般来讲，干扰素治疗3～6个月，如果HBV DNA阴转，HBeAg血清学转换，再巩固治疗6个月后，即可以停药；如果治疗3～6个月，HBV DNA阴转，而未发生HBeAg血清学转换，则可适当把疗程延长至1年半；如果治疗3～6个月，HBV DNA下降不满意，继续治疗很难达到较好的疗效，应该停止干扰素的治疗，改用口服核苷(酸)类药物。
, 百拇医药
对待HBsAg阴转也是一样的。如果在治疗过程中，HBsAg逐渐下降，治疗1年时，使用试剂进行HBsAg检测，其定量值已经降到<250IU/毫升，则可以考虑适当延长疗程；如果治疗1年时，HBsAg的定量值仍然很高，延长疗程后HBsAg转阴的可能性很少，不建议继续延长疗程。
口服抗病毒药的停药标准
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(8)
□ 蔡晧东
该指南明确了口服抗病毒药物的停药标准：对于HBeAg 阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg 血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药；对于HBeAg阴性患者，如果HBV表面抗原(HBsAg)仍然阳性，尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测不出HBV DNA，可以考虑停药。这个停药标准和我国的《慢性乙型肝炎防治指南》有些相似，但没有像我国的指南那样明确HBeAg阳性患者的疗程至少要2年以上。
, 百拇医药
在口服抗病毒药的停药标准这个问题上，笔者想提醒大家，不要忽视停药标准中的"至少"2字。许多患者只看到"2年"，却没有看到"至少"二字，以为服用两年药就可以停药。这是错误的。许多患者只看到"持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不出"，也忘记看前面的"至少"2字。其实，口服抗病毒药的疗程是越长越好。疗程越长，停药后反弹就越少。制定指南的专家们一致认为，应该尽量鼓励患者延长治疗时间，尤其是老年患者或以往肝病比较严重的患者最好终生服药。
另外，对于HBeAg阳性的患者，不要以为HBeAg血清学转换发生得较早，就一定能够早停药。根据笔者的临床经验，治疗前用雅培公司或罗氏公司生产的试剂盒进行HBeAg的定量检测是非常重要的。如果治疗前HBeAg的定量值很高(上百或上千)，治疗后下降很快，且在治疗2年内就发生了HBeAg血清学转换，这样的患者停药后很少反弹；如果治疗前HBeAg定量值很低(几十或更低)，这类患者即使在治疗后很快发生HBeAg血清学转换，停药后也容易反弹。这是因为后一类患者体内的病毒实际上有一部分是发生了前C区变异的，所以前生的HBeAg很少，因此这些患者的疗程也应该和HBeAg阴性的患者一样，适当延长。
, 百拇医药
随着口服抗病毒药在临床上应用的时间延长，一些患者发生了HBsAg阴转，笔者治疗的患者中，凡是达到HBsAg消失者，停药后无一例反弹，反而有些人产生了表面抗体。这说明，治疗的时间越长，疗效越好，如果能达到HBsAg转阴，停药是最保险的。因此，在治疗中监测HBsAg的定量值是非常重要的。
治疗期间效果不好怎么办？
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(9)
□ 蔡晧东
对第一次使用核苷(酸)类药物治疗的慢性乙肝患者，在治疗3个月和6个月时应该对其疗效进行评价。3个月疗效不好(HBV DNA下降不到101)或治疗6个月HBV DNA还没有下降到检测值下限以下者，应该换用更有效的抗病毒药或加用另一种没有交叉耐药性的药物。
, 百拇医药
这个观点现在被医生称为“优化治疗”，也被称为“路线图”治疗。这是在2007年一位美国教授首先提出的，已被各国专家广泛接受。此核苷(酸)类药物优化治疗的“路线图”使医生能够更清楚地根据患者服药后的早期疗效，预测将来疗效和耐药发生，及时调整患者的治疗方案。
但是，并不是所有的药物都以6个月检测结果来预测以后的疗效。阿德福韦酯的抗病毒作用较慢，因此大多数医生认为，服用阿德福韦酯的患者应该在治疗1年以后预测疗效或改变治疗方案。
育龄妇女如何治疗
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(10)
, http://www.100md.com
□ 蔡晧东
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》推荐未怀孕的育龄妇女可以用干扰素治疗，但治疗期间要注意避孕；需要治疗的妊娠妇女可以用替比夫定和替诺福韦治疗。这个建议与我国和其他国家/地区的指南相似。不同的是，在怀孕前的治疗建议中没有提到可以用核苷(酸)类药物，怀孕期间的药物选择中没有拉米夫定。因此笔者认为，这条建议是有缺陷的。
我国的《慢性乙型肝炎防治指南》指出：
“育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类药物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。”“在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。”“妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。”
, 百拇医药
最近，欧洲肝病协会刚刚发布的最新指南对慢性乙肝育龄妇女及妊娠用药做了有史以来最详尽的建议。下面的内容就是笔者刚刚翻译的最新指南中对育龄妇女治疗的建议：
“育龄妇女在乙型肝炎治疗之前就应该对自己的生育做出计划。这些妇女应该了解治疗乙肝的药物在妊娠期间使用的安全性数据。”“普通干扰素和聚乙二醇干扰素在妊娠期间是禁忌使用的。拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国FDA列为妊娠期间安全程度的C级药物，替比夫定和替诺福韦是B级药物。这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验。恩替卡韦在妊娠期间的安全性尚不清楚。抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。对于HBV感染的妇女，替诺福韦应该是首选的，因为它不容易导致耐药，且有较多的安全性数据。”“可能要怀孕的育龄妇女，如果没有发展为慢性肝病，在生育之前谨慎选择抗病毒治疗；如果已经发展为慢性肝病或肝硬化，且将来计划怀孕，可以试用干扰素治疗，因为干扰素的疗程是有限的。在干扰素治疗期间应该采取有效的避孕措施。如果不能使用干扰素治疗或干扰素治疗失败，可以开始核苷(酸)类药物治疗，甚至在将来的妊娠期间。替诺福韦是最适合这些患者选择的药物。”“如果女性患者在抗病毒治疗期间意外怀孕，应当对治疗进行重新评估。妊娠期间慢性丙型肝炎的治疗指征与非妊娠妇女是相同的，慢性肝炎和肝硬化妇女肯定需要继续治疗，但是应当重新考虑治疗药物。干扰素必须停止使用，可以选择一种核苷(酸)类药物治疗。使用FDA分类为妊娠期安全程度C级的药物，尤其是阿德福韦和恩替卡韦，应当换用安全程度B级的药物。在这些B级药物中，替诺福韦是首选的，因为它有较强的抗病毒作用、较少的耐药性和较多的妊娠期安全性数据。”
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结合我国《慢性乙型肝炎防治指南》和欧洲的乙型肝炎治疗指南，笔者认为：
将来有怀孕计划的未孕妇女，如果肝功能正常或轻度异常(ALT105拷贝/毫升)可以试用干扰素治疗。但干扰素是注射制剂，不良反应较多，疗效有限，所以不是所有人都适合或方便使用，也不是所有人都能耐受干扰素的治疗，更不是所有人对干扰素治疗的反应都好。那些不能使用干扰素或干扰素治疗失败的未孕妇女应该选择核苷(酸)类药物治疗。
对未孕妇女核苷(酸)类药物治疗的选择，欧洲指南推荐使用替诺福韦，但替诺福韦尚未在我国上市；恩替卡韦和阿德福韦属于妊娠期间安全程度的C类药物，且在人类妊娠期间的安全性数据较少，不适合妊娠期间使用。替比夫定属于安全程度B级的药物；拉米夫定属于美国FDA分类的C级药物，但在美国的一次肝病会议上，美国公共卫生研究院把其归为B级，且拉米夫定在HIV感染的妇女中有比替诺福韦更多的安全性数据，我国的指南也把拉米夫定作为妊娠期间治疗的推荐药物，所以拉米夫定和替比夫定都可作为我国目前妊娠期间可以选择的药物。但拉米夫定和替比夫定容易发生耐药，如果未孕妇女使用这两种药物于妊娠前就发生了耐药，在替诺福韦在我国上市之前，妊娠期间难道就没有可选择的药物了吗？
, 百拇医药
根据笔者多年的临床经验，这个问题可以很好解决：需要治疗的未孕妇女，近期如果没有怀孕计划，笔者一般为其选择阿德福韦。因为阿德福韦与拉米夫定和替比夫定没有交叉耐药性，且在我们的临床试验中发现，阿德福韦对女性和体重低于70公斤的患者疗效较好。这样，在患者希望怀孕前，如果不能停药，可换用拉米夫定或替比夫定治疗。此时的患者在阿德福韦治疗后HBV DNA往往检测不出来或很低，换用拉米夫定或替比夫定几乎很少发生耐药。而选择恩替卡韦治疗的女性患者在生育前换成拉米夫定或替比夫定后，部分患者会很快发生耐药，这是因为恩替卡韦与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性。
至于拉米夫定和替比夫定两者哪个更安全的问题，笔者和许多专家更看重其人类安全性的数据。欧洲的指南提到：“这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验……抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。”这说明，动物实验与在人类中的应用是有一定差距的。比如替比夫定，体外试验和动物实验中并没有观察到它对肌肉和神经的毒性，但在用到人之后，问题就出现了。所以，从安全性上看，笔者认为拉米夫定比替比夫定更安全。但拉米夫定的抗病毒作用弱于替比夫定，耐药的发生也早于替比夫定，因此，如果病毒载量(HBV DNA)较高，或拉米夫定治疗效果较差的妊娠患者，应当选择替比夫定治疗。所以，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》对妊娠妇女治疗的建议是首推拉米夫定的。当然，在替诺福韦上市以后，如果患者的经济条件许可，也可以首选替诺福韦治疗，可避免在妊娠前再更换药物；选择恩替卡韦治疗的女性在生育前也可以换用没有交叉耐药性的替诺福韦治疗。
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《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(6)
□ 蔡晧东
该指南推荐：慢性乙型肝炎患者在治疗期间至少每3个月检测一次ALT、HBeAg和HBV DNA；服用替诺福韦或阿德福韦的患者应该监测肾功能；治疗期间应注意询问患者有无肌肉症状(肌无力、肌痛等)，特别是服用替比夫定者；采用干扰素治疗的患者应注意监测血细胞和其他方面的不良反应。
治疗期间的监测是非常重要的。许多患者以为达到HBV DNA转阴和ALT正常后就万事大吉。一些患者对笔者说：“每次查肝功能和HBV DNA都正常，能不能不检查了呀？”不久前，一位每次只查肝功能的患者前来就诊，笔者让她进一步检查，结果发现HBV DNA已经反弹超过106了。她大吃一惊，说：“我以为只要肝功能正常就没事，所以有1年没有查HBV DNA了。”其实，HBV DNA是抗病毒治疗过程中非常重要的监测指标。在治疗初期，如果HBV DNA逐渐下降到检测不出，说明药物有效；如果下降不满意，则说明药物疗效欠佳，可能需要改变治疗。HBV DNA检测不到以后，还要每3个月检测一次，因为长期服用核苷(酸)类药物有可能发生耐药，HBV DNA升高是耐药后最先出现的指标，如果不定期复查HBV DNA，很难早期发现耐药。HBeAg和HBsAg也应该监测，但笔者认为，如果服用核苷(酸)类药物，这两项指标不用3个月检查一次。因为服用核苷(酸)类药物治疗5年，只有1/4的患者发生HBeAg血清学转换。核苷(酸)类药物的治疗是长期的，即使发生HBeAg血清学转换，也要继续巩固治疗1年以上，因此6个月查一次HBeAg就可以。服用核苷(酸)类药物的患者，HBsAg转阴者更少，更需要长期治疗，因此1年查一次即可。但使用干扰素治疗的患者，可以每3个月检查一次。
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治疗期间不良反应的监测也是很重要的。医生不能只顾治病，却忽视药物不良反应，因为有些不良反应可能造成较严重的后果。最近笔者收到一位来自河南洛阳患者的来信，他服用阿德福韦4~5年了，只在最近检查了肾功能，发现血清肌酐比正常人上升了1倍，肾功能已经发生明显损害。其实，阿德福韦和替诺福韦的肾损害一般是很轻的，如果早些发现，调整药物剂量或调整治疗药物，对患者的健康不会有明显的影响。笔者诊治的一位患者，因为有肾损害，改为两天服用1次阿德福韦，现在治疗5年，肾功能、肝功能和HBV DNA都在正常范围。
其实，该指南说得还不够全面，服用阿德福韦和替诺福韦期间监测血磷比监测肾功能更重要。血磷下降往往发生在肾功能异常之前，当发现血磷降低后，及时补磷治疗，有利于减轻肾损害。韩国有一位患者，发现血磷降低和骨质疏松后，经过补磷治疗，阿德福韦照常服用4年之久，肾功能一直正常。根据笔者的经验，肾功能和血磷的监测，6个月一次就可以，不必每3个月检查一次。但服用替比夫定的患者每3个月至少检查一次肌酸激酶(CK)，因为替比夫定引起的肌病要比阿德福韦肾损害发展得快，而且严重。治疗期间，如果患者出现肌无力、肌痛等症状，也要及时检查CK，必要时还应该进行肌红蛋白、乳酸等其他检查。相比之下，拉米夫定和恩替卡韦的不良反应较少，较安全。
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干扰素的不良反应较多。由于干扰素上市时间较早，在临床应用时间较长，大家都有了较多的了解，在这里就不多说了。
干扰素和胸腺肽α的疗程
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(7)
□ 蔡晧东
该指南推荐干扰素的疗程为：普通干扰素α，HBeAg阳性的患者疗程为4～6个月，HBeAg阴性的患者疗程至少1年；聚乙二醇干扰素，疗程为1年；胸腺肽α1，疗程为6个月。
, 百拇医药 笔者发现，该指南所推荐的干扰素疗程均比我国的《慢性乙型肝炎防治指南》短。我国的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐：普通干扰素α，HBeAg阳性的患者一般疗程为6个月，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长，HBeAg阴性的患者疗程至少1年；聚乙二醇干扰素，HBeAg阳性患者的疗程为1年，HBeAg阴性患者的疗程至少1年。我国的《慢性乙型肝炎防治指南》没有推荐胸腺肽α1的疗程。
笔者认为，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》所推荐的疗程是合适的。因为我国的慢性乙型肝炎病毒感染者感染的病毒基因型多为C型和B型，干扰素的疗效较A型和D型的感染者差，干扰素的疗程如果少于1年，效果很差，还不如不用。但笔者也不同意我国一些医生把干扰素的疗程过度延长。像前面一文所举的例子那样，导致干扰素治疗3年停药后仍失败的结果。
一般来讲，干扰素治疗3～6个月，如果HBV DNA阴转，HBeAg血清学转换，再巩固治疗6个月后，即可以停药；如果治疗3～6个月，HBV DNA阴转，而未发生HBeAg血清学转换，则可适当把疗程延长至1年半；如果治疗3～6个月，HBV DNA下降不满意，继续治疗很难达到较好的疗效，应该停止干扰素的治疗，改用口服核苷(酸)类药物。
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对待HBsAg阴转也是一样的。如果在治疗过程中，HBsAg逐渐下降，治疗1年时，使用试剂进行HBsAg检测，其定量值已经降到<250IU/毫升，则可以考虑适当延长疗程；如果治疗1年时，HBsAg的定量值仍然很高，延长疗程后HBsAg转阴的可能性很少，不建议继续延长疗程。
口服抗病毒药的停药标准
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(8)
□ 蔡晧东
该指南明确了口服抗病毒药物的停药标准：对于HBeAg 阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg 血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药；对于HBeAg阴性患者，如果HBV表面抗原(HBsAg)仍然阳性，尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测不出HBV DNA，可以考虑停药。这个停药标准和我国的《慢性乙型肝炎防治指南》有些相似，但没有像我国的指南那样明确HBeAg阳性患者的疗程至少要2年以上。
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在口服抗病毒药的停药标准这个问题上，笔者想提醒大家，不要忽视停药标准中的"至少"2字。许多患者只看到"2年"，却没有看到"至少"二字，以为服用两年药就可以停药。这是错误的。许多患者只看到"持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不出"，也忘记看前面的"至少"2字。其实，口服抗病毒药的疗程是越长越好。疗程越长，停药后反弹就越少。制定指南的专家们一致认为，应该尽量鼓励患者延长治疗时间，尤其是老年患者或以往肝病比较严重的患者最好终生服药。
另外，对于HBeAg阳性的患者，不要以为HBeAg血清学转换发生得较早，就一定能够早停药。根据笔者的临床经验，治疗前用雅培公司或罗氏公司生产的试剂盒进行HBeAg的定量检测是非常重要的。如果治疗前HBeAg的定量值很高(上百或上千)，治疗后下降很快，且在治疗2年内就发生了HBeAg血清学转换，这样的患者停药后很少反弹；如果治疗前HBeAg定量值很低(几十或更低)，这类患者即使在治疗后很快发生HBeAg血清学转换，停药后也容易反弹。这是因为后一类患者体内的病毒实际上有一部分是发生了前C区变异的，所以前生的HBeAg很少，因此这些患者的疗程也应该和HBeAg阴性的患者一样，适当延长。
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随着口服抗病毒药在临床上应用的时间延长，一些患者发生了HBsAg阴转，笔者治疗的患者中，凡是达到HBsAg消失者，停药后无一例反弹，反而有些人产生了表面抗体。这说明，治疗的时间越长，疗效越好，如果能达到HBsAg转阴，停药是最保险的。因此，在治疗中监测HBsAg的定量值是非常重要的。
治疗期间效果不好怎么办？
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(9)
□ 蔡晧东
对第一次使用核苷(酸)类药物治疗的慢性乙肝患者，在治疗3个月和6个月时应该对其疗效进行评价。3个月疗效不好(HBV DNA下降不到101)或治疗6个月HBV DNA还没有下降到检测值下限以下者，应该换用更有效的抗病毒药或加用另一种没有交叉耐药性的药物。
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这个观点现在被医生称为“优化治疗”，也被称为“路线图”治疗。这是在2007年一位美国教授首先提出的，已被各国专家广泛接受。此核苷(酸)类药物优化治疗的“路线图”使医生能够更清楚地根据患者服药后的早期疗效，预测将来疗效和耐药发生，及时调整患者的治疗方案。
但是，并不是所有的药物都以6个月检测结果来预测以后的疗效。阿德福韦酯的抗病毒作用较慢，因此大多数医生认为，服用阿德福韦酯的患者应该在治疗1年以后预测疗效或改变治疗方案。
育龄妇女如何治疗
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》分析(10)
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《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》推荐未怀孕的育龄妇女可以用干扰素治疗，但治疗期间要注意避孕；需要治疗的妊娠妇女可以用替比夫定和替诺福韦治疗。这个建议与我国和其他国家/地区的指南相似。不同的是，在怀孕前的治疗建议中没有提到可以用核苷(酸)类药物，怀孕期间的药物选择中没有拉米夫定。因此笔者认为，这条建议是有缺陷的。
我国的《慢性乙型肝炎防治指南》指出：
“育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类药物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。”“在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。”“妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。”
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最近，欧洲肝病协会刚刚发布的最新指南对慢性乙肝育龄妇女及妊娠用药做了有史以来最详尽的建议。下面的内容就是笔者刚刚翻译的最新指南中对育龄妇女治疗的建议：
“育龄妇女在乙型肝炎治疗之前就应该对自己的生育做出计划。这些妇女应该了解治疗乙肝的药物在妊娠期间使用的安全性数据。”“普通干扰素和聚乙二醇干扰素在妊娠期间是禁忌使用的。拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国FDA列为妊娠期间安全程度的C级药物，替比夫定和替诺福韦是B级药物。这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验。恩替卡韦在妊娠期间的安全性尚不清楚。抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。对于HBV感染的妇女，替诺福韦应该是首选的，因为它不容易导致耐药，且有较多的安全性数据。”“可能要怀孕的育龄妇女，如果没有发展为慢性肝病，在生育之前谨慎选择抗病毒治疗；如果已经发展为慢性肝病或肝硬化，且将来计划怀孕，可以试用干扰素治疗，因为干扰素的疗程是有限的。在干扰素治疗期间应该采取有效的避孕措施。如果不能使用干扰素治疗或干扰素治疗失败，可以开始核苷(酸)类药物治疗，甚至在将来的妊娠期间。替诺福韦是最适合这些患者选择的药物。”“如果女性患者在抗病毒治疗期间意外怀孕，应当对治疗进行重新评估。妊娠期间慢性丙型肝炎的治疗指征与非妊娠妇女是相同的，慢性肝炎和肝硬化妇女肯定需要继续治疗，但是应当重新考虑治疗药物。干扰素必须停止使用，可以选择一种核苷(酸)类药物治疗。使用FDA分类为妊娠期安全程度C级的药物，尤其是阿德福韦和恩替卡韦，应当换用安全程度B级的药物。在这些B级药物中，替诺福韦是首选的，因为它有较强的抗病毒作用、较少的耐药性和较多的妊娠期安全性数据。”
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结合我国《慢性乙型肝炎防治指南》和欧洲的乙型肝炎治疗指南，笔者认为：
将来有怀孕计划的未孕妇女，如果肝功能正常或轻度异常(ALT105拷贝/毫升)可以试用干扰素治疗。但干扰素是注射制剂，不良反应较多，疗效有限，所以不是所有人都适合或方便使用，也不是所有人都能耐受干扰素的治疗，更不是所有人对干扰素治疗的反应都好。那些不能使用干扰素或干扰素治疗失败的未孕妇女应该选择核苷(酸)类药物治疗。
对未孕妇女核苷(酸)类药物治疗的选择，欧洲指南推荐使用替诺福韦，但替诺福韦尚未在我国上市；恩替卡韦和阿德福韦属于妊娠期间安全程度的C类药物，且在人类妊娠期间的安全性数据较少，不适合妊娠期间使用。替比夫定属于安全程度B级的药物；拉米夫定属于美国FDA分类的C级药物，但在美国的一次肝病会议上，美国公共卫生研究院把其归为B级，且拉米夫定在HIV感染的妇女中有比替诺福韦更多的安全性数据，我国的指南也把拉米夫定作为妊娠期间治疗的推荐药物，所以拉米夫定和替比夫定都可作为我国目前妊娠期间可以选择的药物。但拉米夫定和替比夫定容易发生耐药，如果未孕妇女使用这两种药物于妊娠前就发生了耐药，在替诺福韦在我国上市之前，妊娠期间难道就没有可选择的药物了吗？
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根据笔者多年的临床经验，这个问题可以很好解决：需要治疗的未孕妇女，近期如果没有怀孕计划，笔者一般为其选择阿德福韦。因为阿德福韦与拉米夫定和替比夫定没有交叉耐药性，且在我们的临床试验中发现，阿德福韦对女性和体重低于70公斤的患者疗效较好。这样，在患者希望怀孕前，如果不能停药，可换用拉米夫定或替比夫定治疗。此时的患者在阿德福韦治疗后HBV DNA往往检测不出来或很低，换用拉米夫定或替比夫定几乎很少发生耐药。而选择恩替卡韦治疗的女性患者在生育前换成拉米夫定或替比夫定后，部分患者会很快发生耐药，这是因为恩替卡韦与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性。
至于拉米夫定和替比夫定两者哪个更安全的问题，笔者和许多专家更看重其人类安全性的数据。欧洲的指南提到：“这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验……抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。”这说明，动物实验与在人类中的应用是有一定差距的。比如替比夫定，体外试验和动物实验中并没有观察到它对肌肉和神经的毒性，但在用到人之后，问题就出现了。所以，从安全性上看，笔者认为拉米夫定比替比夫定更安全。但拉米夫定的抗病毒作用弱于替比夫定，耐药的发生也早于替比夫定，因此，如果病毒载量(HBV DNA)较高，或拉米夫定治疗效果较差的妊娠患者，应当选择替比夫定治疗。所以，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》对妊娠妇女治疗的建议是首推拉米夫定的。当然，在替诺福韦上市以后，如果患者的经济条件许可，也可以首选替诺福韦治疗，可避免在妊娠前再更换药物；选择恩替卡韦治疗的女性在生育前也可以换用没有交叉耐药性的替诺福韦治疗。
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